Kampen varte i knappe fem timer og gikk til fem sett. Til slutt kunne 30-årige Istomin, ranket som nummer 117 i verden, juble for sin største triumf i karrieren etter 7-6, 5-7, 2-6, 7-6, 6-4.
– All ære til Denis som spilte fantastisk. Han fortjente å vinne, sa Djokovic etter nederlaget før han fortsatte:
– Selvfølgelig er jeg ikke fornøyd med min egen prestasjon, men jeg er nødt til å gratulere min motstander. Han kom alltid opp med en god serve da han trengte det.
Istomin fikk delta i turneringen takket være et frikort og er nå videre til tredje runde på bekostning av verdens nest beste mannlige tennisspiller.
Djokovic har ikke røket ut så tidlig i turneringen siden 2006 da han forsvant i første runde. Siden den gang har han vunnet turneringen seks ganger.
Istomin har avansert til tredje runde to ganger tidligere i turneringen i Australia.
Istomin vant det første settet i tiebreak og hadde også to matchballer i andre sett som Djokovic avverget.
I det avgjørende settet brøt Istomin servegamet til Djokovic til 3-2 og kunne deretter serve hjem triumfen etter 6-4 i siste sett.