Ulykken skjedde ved Siratunnelen i Flekkefjord, på grensen mellom Vest-Agder og Rogaland. Alle nødetater rykket ut til stedet.
E39 var sperret i åtte timer på grunn av ulykken.
– Det er snakk om front mot front mellom en personbil og en lastebil. I personbilen skal det ha vært to personer som omkom på stedet, sier brannvakta i Flekkefjord, Morten Velund til NRK.
Kom over i motsatt kjørefelt
– Nå har vi krimteknikere på stedet og venter på ulykkesgruppa som skal sikre stedet, sier lensmann i Flekkefjord, Asbjørn Skåland til NRK like over klokken 21.
– Ut ifra spor på stedet, ser det ut som personbilen kom over i motsatt kjørebane i en høyrekurve, sier Skåland.
Politiet jobber med å varsle pårørende og identifisere de omkomne.
– Vi vet hvor bilen er registrert, sier Skåland.
Det var to personer i lastebilen. Disse kom fra hendelsen fysisk uskadd.
Personbilen var på vei nordover og traileren sørover.
E 39 vil bli stengt i lang tid
Begge kjørebaner er sperret, og Skåland sier det vil ta lang før veien er oppe igjen.
Omkjøring skjer via fylkesveiene 466, 42 og 465.
Politiet meldte om ulykken klokken 18.33.