Sveitsiske Federer, som var andreseedet i turneringen, tapte kampen 6-4, 7-6 (7-5), 4-6 og 7-6 (7-5). Det var 11. gang i karrieren at mannen med 17 Grand Slam-titler møtte Seppi. De ti foregående møtene endte alle med seier.
– Jeg prøvde bare å nyte å spille på hovedbanen igjen. Det er ikke ofte man får sjansen til det, sa overraskelsesmannen Seppi etter kampen.
– Jeg prøvde bare å spille opp mot mitt beste, og det måtte jeg gjøre i og med at Roger var motstander, tilføyde han.
Dermed er årets første Grand Slam-turnering over for en av de store favorittene.
Null trøbbel for Murray
Langt mindre trøblete ble fredagens tredjerundekamp for britiske Andy Murray. Han slo portugisiske Joao Sousa i tre strake sett 6-1, 6-1 og 7-5. Murray er rangert som nummer seks i årets turnering.
Tsjekkiske Tomas Berdych, rangert som nummer sju, tok seg også greit videre etter å ha beseiret serbiske Viktor Troicki i tre strake sett 6-4, 6-3 og 6-4 fredag.
Langt mer krevende ble det for stjerneskuddet Grigor Dimitrov. Bulgareren, som er rangert som nummer ti, vant til slutt maratonkampen mot 2006-finalist Marcos Baghdatis 4-6, 6-3, 3-6, 6-3 og 6-3.
Halep videre
I kvinneklassen slo tredjeseedede Simona Halep amerikanske Bethanie Mattek-Sands og tok seg greit videre til 4. runde av Australian Open i tennis fredag.
Den rumenske jenta brukte drøyt halvannen time på å beseire sin amerikanske motstander i to strake sett – 6-4 og 7-5. French Open-finalisten, som i fjor var helt oppe på annenplass på verdensrankingen, møter belgiske Yanina Wickmayer i sin neste kamp.
Sistnevnte sto for en liten overraskelse da hun slo Sara Errani 4-6, 6-4, 6-3 fredag. Den italienske jenta var rangert som nummer 14 i turneringen.
– Det ble en tøff kamp. Det var varmt der ute og hun spilte virkelig bra, sa Halep. Gradestokken viste 30 grader i Melbourne.
– Jeg gjorde også en bra kamp, men det ble ikke lett å avgjøre den. Jeg er glad for at jeg klarte å gjøre det i to strake sett, tilføyde Halep.