Hendelsen fant sted ved inngangen til den jødiske bosettingen Emanuel nær Nablus på den okkuperte Vestbredden. Tilstanden for minst ti av de skadde skal være kritisk, melder AFP.
Politiet kan foreløpig bekrefte at fire er drept og 15 er såret.
Ifølge medisinsk personell eksploderte en bombe da bussen som kom fra Tel Aviv passerte like utenfor den jødiske bosettingen. Deretter begynte væpnede menn å skyte mot bussen.
I bosettingen Emanuel bor det i hovedsak ultraortodokse jøder.
Like før fredsmøte
Angrepet fant sted like før et møte mellom Midtøsten-utsendinger skulle starte i New York.
- Ingenting er forandret. Hver gang palestinerne ser at det er noen sjanse for framgang i fredsprosessen, er det dette de gjør, sier Arye Mekel, talsmann for den israelske regjeringen.
Angrepet lignet på et palestinsk bakholdsangrep på en israelsk buss i desember i fjor, der ti mennesker ble drept.
Alvorlig
Angrepet i dag er det mest alvorlige mot Israel siden 26 israelere ble drept av palestinske selvmordsbombere i forrige måned.
Angrepet da førte til at sju palestinske byer på Vestbredden ble okkupert av den israelske hæren på ny.
FN-studenter arrestert
I dag arresterte den israelske hæren flere palestinske studenter som var på vei til en skole som drives i regi av FN-organisasjonen UNRWA.
Det opplyser palestinsk politi og øyenvitner.
Studentene satt i en av UNRWAs busser da israelske soldater stengte dem inne med en veisperring foran og en bak bussen.
Deretter sirklet to stridsvogner rundt bussen, som var på vei fra den sørlige Gazastripen til skolen i Gaza by.
Om lag 30 av de palestinske studentene på bussen ble ransaket av de israelske soldatene, før sju av dem ble arrestert.
UNRWA bekrefter hendelsen.