Den 78 år gamle presidenten ble fredag sendt til sykehus i all hast etter et illebefinnende, men var død da han ankom sykehuset, opplyser kilder i helsevesenet og i regjeringen.
Det er nå visepresident Joyce Banda som i henhold til grunnloven overtar som president. Banda ble imidlertid utestengt fra regjeringspartiet i 2010, noe som kan komplisere maktovertakelsen.
Det antas også at Mutharikas bror Peter, som er Malawis utenriksminister, var presidentens favoritt til å overta som hans stedfortreder.
Mutharika ble først valgt til president i 2004 og gjenvalgt med stort flertall i 2009 i det fattige landet mellom Zimbabwe og Mosambik.
Men siden gjenvalget er han blitt stadig mer upopulær, og det har vært store demonstrasjoner mot ham på grunn av hans håndtering av økonomien og anklager om udemokratisk opptreden.
For to uker siden gjorde han det klart at han ville fortsette som president til 2014, selv om flere opposisjonsgrupper har varslet aksjoner hvis han ikke trekker seg.