Aniseh Makhlouf døydde 86-år gammal laurdag i Damaskus, melder presidentens kontor laurdag kveld.
Ho var gift med den tidlegare presidenten Hafez al-Assad, som gjekk bort i 2000.
Dei gifta seg i 1957, då var han løytnant i forsvaret. Etter han vart president i 1971 var ho sjeldan å sjå, men var vel respektert blant folket.
Lenge etter mannen døydde, vart ho sett på som Syrias førstedame. Ifølgje lokale media skal ho ha hatt stor påverknad på sonen sin, Bashar Assad.
Hafez al- Assad vart sett på som ein president som skapte stabilitet i regionen, og moderniserte Syria.
- Les også:
Makhlouf kom frå ein velståande familie frå provinsen Latakia, og nevøen hennar, Rami Makhlouf, er ein av landet mest velståande forretningsmenn.
Protestane har vore sterke mot han, og fleire ser på han som symbolet på korrupsjon i landet.