Djokovic vant komfortabelt 6-3, 6-4, 6-1 over amerikaneren Mardy Fish.
I kvartfinalen skal serberen møte Gal Monfils. Djokovic har vunnet de fire tidligere møtene mot franskmannen.
Djokovic tapte finalen i Grand Slam-turneringen for Roger Federer i 2007, mens han er blitt slått ut av samme mann i semifinalen de siste to årene.
Monfils er den første franskmannen på ti år som er klar for kvartfinale i US Open. Han beseiret landsmannen Richard Gasquet 6-4, 7-5, 7-5 i 4. runde.
Grand Slam-turneringen US Open tennis mandag, 4. runde:
Menn:
Novak Djokovic (3), Serbia Mardy Fish (19), USA 6-3, 6-4, 6-1,
Gal Monfils (17), Frankrike Richard Gasquet, Frankrike 6-4, 7-5, 7-5
Kvinner:
Dominika Cibulkova, Slovakia Svetlana Kuznetsova (11), Russland 7-5, 7-6 (7-4)