Federer var sjuendeseedet, men for første gang på ti år klarte han ikke å ta seg til kvartfinalen i Grand Slam-turneringen i New York.
Robredo vant 7-6 (7-3), 6-3, 6-4 og er klar for kvartfinale.
– Det føles nesten som om jeg slo meg selv, men jeg har ikke lyst til å ta noe av æren bort fra Tommy. Jeg ødela for meg selv. Det er veldig skuffende. Det var en frustrerende forestilling i dag, sa en skuffet Federer.
Federer-tapet var den hittil største overraskelsen i mennenes turnering.
Annenseedede Rafael Nadal fikk en tung start mot tyske Philipp Kohlschreiber, men tok seg videre med 6-7 (4-7), 6-4, 6-3, 6-1. Nadal møter Federers overmann, Robredo, i kvartfinalen.