Preston fra mesterskapsserien dominerte store deler av kampen, men klarte ikke å overliste Boro-målvakt Mark Schwarzer.
Yakubu ordnet 1-0 på halvvolley etter 52 minutter og headet inn 2-0 et lite kvarter før slutt.
- En tøff kamp der vi måtte kjempe hardt for avansement. Vi forsvarte oss godt og har spillere som kan score mål, sa Middlesbrough-manager Steve McClaren.
- Jeg er skuffet over resultatet, men stolt over innsatsen, sa Preston-manager Billy Davies.
Ut med Stoke
Birmingham slo Stoke 1-0 og er klar for sin første kvartfinale i FA-cupen siden 1984. Finske Mikael Forssell scoret seiersmålet etter et hjørnespark.
Stoke skapte en rekke sjanser, men mesterskapsserielaget maktet ikke å score på en god Maik Taylor i Birmingham-målet.