Den sveitsiske tennisstjernen måtte gi tapt 4-6, 7-6 (7-3), 6-7 (6-8) for tsjekkiske Tomas Berdych.
Dermed er de tre høyest seedede spillerne ute av hardcourtturneringen. Tidligere er Novak Djokovic og Andy Murray blitt slått ut.
Federer hadde vunnet åtte av de ni siste møtene mot Berdych, men slet med å få spillet sitt til å stemme tirsdag.
Sveitseren hadde mulighet til å avgjøre kampen i siste tiebreak, men misbrukte matchballen.
Berdych kom tilbake i kampen og sikret seieren etter nesten tre timers spill.
(artikkelen fortsetter under)
Tomas Berdych og Roger Federer takker hverandre for kampen.
Foto: Wilfredo Lee / APNadal slo landsmann
Rafael Nadal, som er fjerdeseedet i turneringen, kunne imidlertid glede seg over kvartfinaleplass. Spanjolen slo ut landsmannen David Ferrer med 7-6 (7-5), 6-4.
Hjemmehåpet Andy Roddick er også klar for kvartfinale. Han vant 7-6 (7-4), 6-3 over Benjamin Becker.
I kvinnenes WTA-turnering i Miami tok tredjeseedede Venus Williams fra USA seg til semifinale med 6-3, 6-1 over polske Agnieszka Radwanska. Marion Bartoli fra Frankrike gikk også videre. Hun slo belgiske Yanina Wickmayer 6-4, 7-5.
