Danilo Di Luca var raskest på dagens 158 kilometer lange etappe opp til Montevergine di Mercogliano.
Han vant også da etappen endte i Montevergine di Mercogliano i 2001.
Den italienske Liquigas-rytteren seiret foran sine landsmenn Riccardo Ricco (Saunier Duval-Prodir) og Damiano Cunego (Lampre-Fondital).
- Det var en flott etappe, og jeg må takke laget for den jobben de gjorde, sa 31-åringen.
Onsdagens vinner kan også fryde seg over at de hardeste konkurrentene Paolo Savoldelli og Gilberto Simoni tapte over halvminuttet på stigningen til Montevergine.
- Jeg er utrolig sliten. Di Luca var bare utrolig i dag, erkjente Simoni.
Mange velt
Kurt Asle Arvesen sa før etappen onsdag at han ikke kom til å kjempe i teten, men i stedet tape tid til rytterne i tet.
Han fulgte taktikken og tråkket inn 2.02 minutt bak vinneren.
Sprinteren Thor Hushovd kom til mål blant de siste på etappen, slått med over 11 minutter.
Dårlig vær og medfølgende glatt veibane førte til flere velt på den 153 kilometer lange etappen.
Paolo Bettini var involvert i den siste massevelten og måtte en periode sykle på en reservesykkel han var langt fra fornøyd med.
Verdensmesteren fra 2006 og OL-mesteren fra 2004 måtte ned til legebilen for å bli teipet opp og iset ned. Men det var tydelig at italieneren hadde problemer.
Og da rytterne startet på klatringene opp til mål i Montevergine di Mercogliano måtte han slippe.
- Det var som å sykle på såpe, sa han.
Tapte mye
Sammenlagtlederen Enrico Gasparotto og tidligere vinner i Montevergine, Damiano Cunego, var involvert i kjempevelten 68 kilometer før mål.
Velten førte til at feltet ble delt i to, og Gasparotto tapte nesten et kvarter. Cunego måtte bytte sykkel for å kunne fortsette.
- Veiene var glatte, og Gasparotto veltet foran meg. Jeg veltet også. Jeg håper at det går bedre fra nå av. Jeg føler meg bra, og det er mye igjen av Giro d'Italia. Jeg vil prøve meg på nytt, sa verdensmester Cunego.
Verst gikk det med Ian McLeod fra Francaise des Jeux som måtte gi seg. 26-åringen pådro seg en brist i kragebenet. Det franske laget har bare sju ryttere igjen i løpet ettersom også Carlos Da Cruz har brutt.
Torsdagens etappe er 172 kilometer lang og går fra Teano til Frascati.
Resultater:
4. etappe, 153 km Salerno - Montevergine Di Mercogliano:
1) Danilo Di Luca, Italia (Liquigas) 4.22.42,
2) Riccardo Ricco, Italia (Saunier Duval) samme tid,
3) Damiano Cunego, Italia (Lampre) s.t.,
4) Andy Schleck, Luxembourg (Team CSC) 0.03 min. bak,
5) Stefano Garzelli, Italia (Astana) s.t.,
6) Franco Pellizotti, Italia (Liquigas) 0.06,
7) Luca Mazzanti, Italia (Ceramica Panaria) s.t.,
8) David Arroyo Duran, Spania (Caisse d'Epargne) 0.07,
9) Emanuele Sella, Italia (Ceramica Panaria) 0.13,
10) David Zabriskie, USA (Team CSC) s.t.
Norske: 61) Kurt Asle Arvesen (Team CSC) 2.02,
130) Thor Hushovd (Credit Agricole) 11.06.
Sammenlagt (rosa ledertrøye):
1) Di Luca 14.26.10,
2) Pellizotti 0.26,
3) Andrea Noe, Italia (Liquigas) 0.35,
4) Vincenzo Nibali, Italia (Liquigas) samme tid,
5) Schleck 0.53,
6) Cunego 0.54,
7) Zabriskie 1.03,
8) Paolo Savoldelli, Italia (Astana) 1.07,
9) Eddy Mazzoleni, Italia (Astana) s.t.,
10) Andreij Mizurov, Kasakhstan (Astana)
s.t.
Norske: 38) Arvesen 2.52,
179) Hushovd 24.17.
Sprintkonkurransen (lilla trøye):
1) Robbie McEwen, Australia (Predictor-Lotto) 42,
2) Alessandro Petacchi, Italia (Team Milram) 41,
3) Di Luca 29.
Klatrekonkurransen (grønn trøye):
1) Di Luca 15,
2) Ricco 10,
3) Pavel Brutt, Russland (Tinkoff) 8.
Ungdomskonkurransen (hvit trøye):
1) Nibali 14.26.45,
2) Schleck 0.18 min. bak,
3) Ricco 0.58.
Rittet avsluttes i Milano 3. juni.