Alkhatib kunngjorde avgangen på sin Facebook-profil søndag.
– Jeg kunngjør min avgang fra Nasjonalkoalisjonen, slik at jeg kan arbeide med en frihet som det er umulig å ha innenfor en offisiell institusjon, heter det i meldingen.
– Jeg hadde lovet det store syriske folk og Gud at jeg ville gå av hvis det oppsto saker der det går noen viktige grenser, heter det i meldingen.
Alkhatib skriver ikke hva som konkret har utløst avgangen.
Syrias nasjonalkoalisjon er en paraplyorganisasjon for en rekke syriske opposisjonsgrupper. Den er anerkjent som den legitime representanten for det syriske folket av en rekke land.
I slutten av januar åpnet Alkhatib uventet for forhandlinger med regimet i Damaskus, noe opposisjonen tidligere hadde avvist kategorisk.
Han stilte to krav i forbindelse med eventuelle forhandlinger: Løslatelse av fanger og nye pass til syrere som lever i eksil.
– Jeg er beredt til å sette meg ned og snakke direkte med representanter for det syriske regimet, enten i Kairo, Tunis eller Istanbul, sa han.
Den syriske opposisjonen er dypt splittet og flere opposisjonsmedlemmer tok avstand fra Alkhatibs utspill.