Angrepet fant sted utenfor Jalalabad i Nangarhar-provinsen og var rettet mot en amerikansk militærkolonne.
Det amerikanske militæret opplyser at 20 sivile afghanere og én amerikansk soldat mistet livet.
En 13-åring døde kort tid etter av skadene han fikk i angrepet, opplyser helsedirektøren i provinsen, Ajmal Pardais.
Onsdag ble seks mennesker drept og 42 såret i en selvmordsaksjon sør i Afghanistan.