Han spurtslo belgieren Tom Boonen i spurten på den 174 kilometer lange 5. etappen mellom Tarragona og Vinaroz.
Torsdagens vinnertid ble 4.27.54 timer.
Greipel vant også tirsdagens etappe (onsdag var det hviledag), og han overtok også ledelsen i sammendraget, seks sekunder foran Boonen.
Rasch med hovedfeltet
Italieneren Daniele Bennati ble tredjemann torsdag, og han holder også samme plassering i sammendraget, 17 sekunder bak Greipel.
Norske Gabriel Rasch kom inn med hovedfeltet 18 sekunder bak Greipel og endte på 69. plass.
Kurt Asle Arvesen ble nummer 178, 4.38 minutter bak vinneren