Han rykket langt nede i den beryktede stigningen opp mot Alpe d'Huez, og vant med over to minutters forsprang.
Det betyr at han tok den gule ledertrøya fra sin lagkamerat Frank Schleck, og spanjolen har lagt et meget godt grunnlag for en sammenlagtseier i årets Tour.
Sastre kunne spurte etter at CSC-laget, ikke minst Kurt Asle Arvesen, tidligere i den beintøffe etappen hadde kjørt hardt for å knekke konkurrentene.
Samuel Sanchez slo Andy Schleck i spurten og ble nummer tre, 2.03 bak Sastre.
Foran den utrolig tøffe alpeetappen lå Sastre på fjerdeplass, 49 sekunder bak Schleck. Mellom de to lå Cadel Evans og Bernhard Kohl.
Nå leder Sastre med 1.34 foran antatt tøffeste konkurrent Cadel Evans, som ble nummer åtte onsdag, 2.15 bak etappevinneren.
Schleck er 1.24 bak og Kohl 1.33 bak. Fire etapper gjenstår, deriblant en tempoetappe som kjøres lørdag.
Sastre har bare én etappeseier tidligere i Tour de France, og det er fem år siden. Han har aldri før kjørt i den gule ledertrøya.
