Étienne Capoue, Juan Camilo Zúñiga og Troy Deeney ble heltene for vertene.
Innbytter Zúñiga satte inn 2-1 sju minutter før slutt og ga med det Watford overtaket. På overtid fastsatte Troy Deeney resultatet til 3-1 fra straffemerket.
United har nå tapt to seriekamper på rad. Mourinhos mannskap tapte også 0-1 borte mot Feyenoord i europaligaen torsdag.
Resultatet gjør at United taper ytterligere terreng til serieleder og byrival City.
United, som ligger på 6.-plass før resten av søndagens kamper, har nå seks poeng opp til Pep Guardiola og co. City topper med 15 poeng.
Watford har sju poeng etter fem spilte seriekamper, to poeng færre enn United.
Fikk håp etter Rashford-scoring
United været håp om seier da Marcus Rashford satte inn 1-1 etter en drøy times spill søndag.
Unggutten pirket ballen i mål fra kloss hold etter klabb og babb inne i Watford-boksen. Det holdt likevel ikke mot Watford, som til slutt kunne innkassere tre fortjente poeng på hjemmebane.
Etienne Capoues 1-0-scoring kom i det 34. minutt. Anthony Martial mistet ballen ute til høyre, Daryl Janmaat slo inn til Capoue, og franskmannen dunket ballen i mål via United-keeper David de Gea.
United ville ha frispark i situasjonen med Martial i forkant, men fikk ikke gehør av dommer Michael Oliver.
Stengte målet
Manchester United presset på for seier etter Rashfords utligningsmål, men ble effektivt stoppet av Watford-keeper Heurelho Gomes.
Zlatan Ibrahimovic headet kraftfullt mot mål drøyt ti minutter før slutt, men den tidligere Tottenham-burvokteren vartet opp med en akrobatisk redning, og på tampen satte altså Watford inn både 2-1 og 3-1.
Deeneys mål fra ellevemetersmerket kom helt på tampen av matchen.
Saken oppdateres