Rosenborg måtte ta igjen 0-2 fra møtet på Lerkendal forrige uke, men gikk i stedet på et nytt tap.
Zenit åpnet kampen best, men etter ti minutter var det mest trøndersk gladfotball i første omgang.
I andre omgang ble det vanskelig for Rosenborg, og det russiske laget dominerte kraftig. Presset ble belønnet med to mål og avansement.
Aleksander Kerzjakov avsluttet et praktfullt angrep med utlikning ti minutter etter pause, og tre minutter før alt var slutt, satte Igor Denisov inn seiersmålet med et skudd fra 20 meter.
Zenit går dermed videre med 4-1 sammenlagt.
- Jeg synes vi gjorde et ærlig forsøk. Russernes første scoring kom ut av ingenting, og det ødela mye for oss, sa RBK-trener Per-Mathias Høgmo til adressa.no.
- Jeg hadde troen på at dette kunne gå, og den troen ble forsterket etter en meget god 1. omgang, sa Høgmo videre.