Darryl Flahavan var meget god mellom Southend-stengene og tok alt bortsett fra Defoes avslutning ti minutter inn i 2. ekstraomgang.
Både Steed Malbranque og Danny Murphy ristet oppgitt på hodet etter at Flahavan hadde vært i aksjon.
I tillegg smalt Mido ballen i tverrliggeren.
Slo ut Man U
Southend har tidligere slått ut Manchester United, men kom omsider til kort på White Hart Lane onsdag.
Den dyktige Freddy Eastwood ble tett markert av hjemmelaget og skapte lite.
Nærmest mål for Southend var Efetobore Sodje.
Tre av fire lag i semifinalen er klare. Tottenham, Chelsea og Wycombe vant alle 1-0.
I januar spilles den utsatte kampen mellom Liverpool og Arsenal.