Chelsea svarte med å vinne 1-0 borte mot Bolton.
Everton hadde ikke vunnet på Old Trafford siden 1992, og klarte det heller ikke onsdag.
Cristiano Ronaldo ordnet 1-0 etter 39 minutter da han banket til en retur fra Everton-forsvaret på halv volley. Hjemmelaget var det førende laget i første omgang, og Everton var heldige som ikke kom under tidligere.
I det 23. minutt traff Kieran Richardson tverrliggeren med et frispark fra 17 meter.
Etter 64 minutter doblet Patrice Evra ledelsen, fint framspilt av Wayne Rooney.
John O'Shea fastsatte resultatet til 3-0 ett minutt før full tid i en kamp der United hadde full kontroll og sikret tabelltoppen.
Chelsea svarte
Gulløpet mellom United og Chelsea forsetter. Onsdag ble Bolton hektet ytterligere av da Jose Mourinho menn vant 1-0.
Michael Ballack ble matchvinner da han stusset en corner i mål på overtid i første omgang.
Corneren kom etter at Andrej Sjevtsjenko satte Jussi Jaaskelainen på en skikkelig prøve med et skudd fra 20 meter. Men nok en gang gikk ukraineren av banen uten å overbevise.
Bolton presset Chelsea voldsomt mot slutten av kampen. Carlo Cudicini måtte ut i full strekk ved flere anledninger, men som vanlig klarte Chelseas stjerner å ro i land en viktig borteseier med minst mulig margin.
Dermed leder fortsatt United eliteserien med tre poengs forsprang på Chelsea. Portsmouth og Bolton følger på tredje- og fjerdeplass, men de er begge 14 poeng bak United og 11 bak Chelsea.