Porto kommer på besøk til Old Trafford, mens Villareal møter Arsenal på hjemmebane i Spania.
I de andre kampene som går onsdag, skal Barcelona ut mot Bayern München og håper å snu en negativ trend mot tyskerne, mens Liverpool og Chelsea møtes i et innbyrdes engelsk oppgjør i den siste kvartfinalen.
For fem år siden ble Manchester United slått ut i åttendedelsfinalen i mesterligaen av nettopp Porto, og det er dette bitre nederlaget Alex Fergusons spillere skal hevne nå.
Ferguson kan glede seg over å ha Wayne Rooney, Paul Scholes og Nemanja Vidic tilbake etter å sonet for kort, men Rio Ferdinand og Dimitar Berbatov får trolig ikke med seg kampen på grunn av skader.
- Porto blir en tøff motstander. Det er bare tull å påstå at vi er så gode at vi allerede har et bein i finalen, sier Alex Ferguson.
Opptur
Manchester United har slitt litt i den engelske serien i det siste, men 3-2 seieren over Aston Villa søndag har fått optimismen tilbake i laget.
- Vi har hatt litt problemer, men er over det nå. Vi er på toppen av tabellen, og det er der vi ønsker å være. Dessuten er flere av de suspenderte spillerne våre tilbake. Det er ingen tvil om at Rooney og Scholes vil gjøre at vi får mer erfaring og gjennombruddskraft inn i laget, og det er bra, slår Ferguson fast.
Det er ingen tvil om at United starter som favoritter mot Porto tirsdag, for laget er ubeseiret på 21 kamper i mesterligaen.
For fem år siden var det en scoring i siste minutt fra Costinha som sendte Manchester-laget ut av mesterligaen på Old Trafford. Det var en tøff nedtur, men nå er tiden inne for å revansjere det sure nederlaget.
Uflaks
For tre år siden klarte Arsenal å ta seg forbi Villarreal i semifinalen etter å ha vunnet 1-0 sammenlagt, men det var rett og slett uflaks som gjorde at spanjolene ikke knep finaleplassen den gangen.
Jens Lehmann som voktet målet for Arsenal den gangen, reddet et
straffespark fra Juan Roman Riquelme like før slutt, og dersom den ballen hadde gått inn, ja, så hadde de to lagene byttet plass.
- Vi hadde skikkelig uflaks i den kampen. Derfor håper vi å sikre oss en skikkelig ledelse på hjemmebane nå, slik at vi kan reise til returkampen i London med senkede skuldre, sier Villarreal-trener Manuel Pellegrini.
Spanjolene tapte den siste seriekampen 3-0 for Almeira, mens Arsenal kommer til kvartfinalen med 2-0 over Manchester City i bagasjen. Det har gitt selvtillit, og derfor er Arsenal favoritter mot Villareal, akkurat som Manchester United er det mot Porto.
Onsdag spilles de to siste kampene i kvartfinalene. Da møtes Liverpool - Chelsea og Bayern München - Barcelona.