Den originale besetningen varte ikke mange månedene, og snart hadde de rekruttert to nye medlemmer: gitarist Chris Poland og trommeslager Gar Samuelson. Mustaine beholdt den musikalske grunnstammen fra Metallica, men kjørte opp tempoet og aggressiviteten. Megadeth brukte de neste par årene til å turnere, og på tampen av 1984 fikk de kontrakt med den uavhengige labelen Combat. Deres debutplate "Killing is my business... and business is good" kom ut året etter, og fikk utelukkende strålende kritikk fra både metalmiljøet og den mer kommersielle delen av musikkpressen. Denne oppmerksomheten førte til overraskende godt salg, og dermed våknet også de store plateselskapene. Megadeth signerte ny kontrakt med Capitol i 1985, og året etter kom andrealbumet "Peace sells, but who's buying?", som også ble godt mottatt av kritikerne og etterhvert solgte til platina.
Ikke bare fryd og gammen
Mustaine hadde ikke redusert dopinntaket sitt, men tvert imot sunket dypt inn i heroinavhengighet. Innad i musikkmiljøet gikk ryktene om en psykisk ambivalent Mustaine, rykter som viste seg å ikke være helt usanne... Han sparket både Poland og Samuelson før innspillingen av deres tredje album, og fikk med de to nye medlemmene Jeff Young (gitar) og Chuck Behler (trommer) på "So far, so good, so what?" som kom i 1988. Men det var ikke slutten på Megadeths ustabile sammensetning - Mustaine sank dypere og dypere inn i avhengigheten til han i 1990 ble arrestert og sendt til rehabilitering.
Forandring fryder
Nok en gang var det skifte av gitarist og trommis. Young og Behler fikk sparken, og inn kom Marty Friedman og Nick Menza. Megadeths fjerde album "Rust in peace" plasserte seg på en respektabel 23.plass på Billboardlista og solgte til platina. Men deres femte album, "Countdown to extinction" som ble utgitt i 1992, toppet alle tidligere salgstall da den debuterte på 2.plass på salgslistene og etterhvert solgte til dobbel platina. Dette markerte også Megadeths overgang til mainstream-markedet, noe som ble tydelig med utgivelsen av "Youthanasia" i 1994 og ytterligere forsterket av "Cryptic writings" fra 1997. Nå ble Megadeth hyppig spilt på amerikansk mainstream radio og MTV, Nick Menza sa takk for seg og ble erstattet av Jimmy DeGrasso som ble med på innspillingen av "Risk". Kort tid etter forlot også Marty Friedman bandet, og inn på hans plass kom tidligere Savatage- og Alice Cooper-gitarist Al Pitrelli.
Megadeths foreløpig siste utgivelse er "The world needs a hero" fra 2001.