Også dommen mot Knox' tidligere kjæreste, italieneren Raffaele Sollecito, er opphevet.
Knox ble sammen med Sollecito pågrepet av italiensk politi i november 2007, etter at den britiske studenten Meredith Kercher ble funnet drept og seksuelt misbrukt i leiligheten de tre delte.
Knox og Sollecito ble funnet skyldige i drapet og dømt til henholdsvis 26 og 25 års fengsel i 2009. En tredje person, ivorianeren Rudy Guede, soneren dom på 30 års fengsel for sin tilknytning til saken.
Reiste hjem
Knox og Sollecito anket dommen og i 2011 ble de to frikjent. Knox reiste da tilbake til USA, og har siden nektet å returnere til Italia.
For to år siden besluttet italiensk høyesterett at saken skulle føres på nytt.
Etter å på ny ha blitt funnet skyldig i en lavere rettsinnstans, valgte altså landets høyeste domstol å frikjenne henne sent fredag kveld. Avgjørelsen er endelig.
Knox befinner seg for tiden hjemme i USA og ga klart uttrykk for at hun ikke ville returnere til Italia dersom hun ble dømt og begjært utlevert.
– Jeg personlig er overlykkelig over at sannheten endelig har vunnet fram, at hun er uskyldig, sier talsmann for Knox David Marriot.
Knox' amerikanske advokat sier til Reuters at dommen var uventet.
I nabolaget i hjembyen hennes Seattle ble det sendt opp fyrverkeri da dommen ble kjent. Venner og kjente fulgte avgjørelsen fra en restaurant i byen, ifølge The Guardian.
47 knivstikk
Liket av Meredith Kercher ble funnet i huset hun delte sammen med Knox i den italienske byen Perugia.
Kercher ble funnet halvnaken med strupen skåret over. Obduksjonen viste at hun var knivstukket 47 ganger.
Kerchers mor sier til nyhetsbyrået AFP at hun er sjokkert over høyesteretts avgjørelse.