Den gamle verdenseneren røk dermed allerede i tredje runde av grand slam-turneringen.
Fabio Fogini ble for sterk for tennisstjernen.
– Noe utrolig skjedde i dag. Dette er en veldig spesiell seier, sa Fogini etter at han kom tilbake og knuste Nadals håp om å vinne sin første Grand Slam siden Roland Garros i fjor.
Nadal tok kommandoen i kampen og ledet 2-0 i sett, men i det tredje endret kampen totalt karakter og Nadal klarte aldri å komme tilbake.
Fogini vant med sifrene 3-6, 4-6, 6-4, 6-3, 6-4.
– Han spilte fantastisk. Jeg er ikke fornøyd med at han spilte bedre enn meg, men det var det som skjedde, sa Nadal.
Svak Grand Slam-sesong
Det er første gang Nadal taper en Grand Slam-kamp etter å ha vunnet de to første settene.
Nadal avslutter dermed Grand Slam-sesongen uten en tittel for første gang siden 2004. Han kom til kvartfinalen i Australian Open og Roland Garros, mens det ble exit i annen runde i Wimbledon og tredje runde i US Open.
Ellers gikk verdensener Novak Djokovic greit videre i sin kamp fredag. Han slo italienske Andreas Seppi 6-3, 7-5, 7-5.
Williams videre
Serena Williams, som kan vinne sin fjerde strake Grand Slam i 2015, kom under press mot landskvinnen Bethanie Mattek-Sands.
Hun tapte det første settet 3-6, men kom tilbake og sikret avansement med 7-5, 6-0.
– Jeg prøver ikke å leve farlig. Jeg møter spillere som kommer sterkt ut. Jeg synes Bethany spilte glimrende i dag, sa Williams.
Det ble en dårlig for spanjolene i New York fredag.
David Ferrer, som var seedet som nummer sju, tapte overraskende for franske Jeremy Chardy.
Settsifrene ble 7-6, 4-6, 6-3, 6-1.