Politiet fikk melding om ulykka like etter klokken 02.03.
Tilstanden til de to personene er ukjent, men begge skal ha vært ved bevissthet da de ble kjørt til sykehus.
– Ved totiden i natt fikk vi flere meldinger på nødtelefonen om en frontkollisjon på E39 ved Mones, rett vest for Mandal sentrum, sier operasjonsleder i Agder politidistrikt, Audun Eide.
De to involverte i ulykka skal være en mann på 22 år og en kvinne på 42 år, begge fra Vest-Agder.
Et var kun én person i hver bil. De involverte bilene skal være en Citroën og en Toyota Avensis.
– Det ser ut til at Toyotaen som kom østfra har kommet over i motgående kjørefelt. Det er store skader på kjøretøyene, som blir tauet fra stedet, sier Eide.
Krimteknikere fra politiet og vegvesenets ulykkesgruppe har arbeidet på stedet i natt. Veien var stengt i flere timer, men åpnet igjen i morgentimene.