Angrepet skjedde mot en kirke i byen Alexandria like etter midnatt. Sju personer ble raskt konstatert døde.
– Tallet på drepte har steget til 21, sier talsmann Ussama Abdel Moneim til nyhetsbyrået AFP.
Ifølge det øyenvitner forteller til den arabiske TV-kanalen Al Jazeera ble eksplosjonen forårsaket av en bilbombe, og at et ukjent antall mennesker er skadet.
Eksplosjonen skjedde samtidig som troende var i ferd med å forlate kirken i bydelen Sidi Beshr. Menigheten hadde vært samlet til midnattsmesse før bomben eksploderte.
Kort tid etter angrepet samlet flere hundre kristen egyptere seg til demonstrasjon.
– Vi ofrer våre sjeler og vårt blod for korset, ropte de nær kirken der bomben eksploderte.
– Så ut som Bagdad
Små grupper av kristne og muslimer begynte å kaste stein mot hverandre og flere biler ble satt fyr på.
– Det ser ut som en scene fra Bagdad, sa et øyenvitne til nyhetsbyrået Reuters.
Flertallet av de 79 millioner innbyggerne i Egypt er muslimer, men om lag 10 prosent av befolkningen er kristne.
De siste månedene har det vært en rekke sammenstøt mellom religiøse grupper i Egypt. Senest i november da flere muslimer angrep et kristent demonstrasjonstog i Kairo.
Demonstrantene protesterte mot myndighetenes avgjørelse om å stanse byggingen av en kirke i en forstad til den egyptiske hovedstaden.
Skulle be – ble bombet
Kameel Sadeeq i den koptiske menigheten i Alexandria mener eksplosjonen har al-Qaida-kjennetegn.
– Folk gikk inn i kirken for å be til Gud, men endte opp som istykkerrevne kroppsdeler. Denne massakren har al-Qaidas kjennetegn og følger det samme mønsteret som al-Qaida har benyttet i andre land, sier Sadeeq.
Lørdag morgen opplyser innenriksdepartementet at eksplosjonen skal etterforskes.
Parkeringsforbud
President Hosni Mubarak har lovet å beskytte kristne i landet mot terrorisme og ekstremisme, og myndighetene har blant annet innført parkeringsrestriksjoner utenfor kirker.
I september er det presidentvalg i Egypt. Det er ventet at 82 år gamle Mubarak vil forsøke seg på gjenvalg dersom helsen hans holder.
Det statlige nyhetsbyrået MENA opplyser at presidenten ble holdt orientert om utviklingen i saken hele natt til lørdag. Mubarak ber i en uttalelse om at kristne og muslimer må stå sammen i kampen mot terrorisme.
– Innledende etterforskning viser eksplosjonen skyldtes en bilbombe. Bilen var parkert utenfor kirken og det var antatt at den tilhørte noen som ofte besøker kirken, sa en talsmann for departementet.