Ifølge Hughes sin talskvinne, Michelle Bega, ble Hughes rammet av et hjerteinfarkt torsdag morgen da han var ute og spaserte på Manhattan hvor han besøkte familie.
På 1980-tallet stod Hughes for manus og regi på ungdomsklassikere som «The Breakfast Club», «Sixteen Candles», «Ferris Bueller's Day Off». Førstnevnte film fra 1985 skapte betegnelsen «Brat Pack» om de unge og attraktive skuespillerne som dukket opp i en rekke filmer, deriblant Molly Ringwald, Anthony Michael Hall, Emilio Estevez og Judd Nelson.
Senere både skrev og produserte Hughes «Alene Hjemme»-filmene, som gjorde den da ti år gamle Macaulay Culkin verdenskjent. Han stod også bak filmene om St. Bernhard-hunden Beethoven.